Dr hab.n.med. Iwona Maria Żarnowska
specjalista neurolog dziecięcy
specjalista pediatra
Poradnia konsultacyjna neurologa dziecięcego
Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób neurologicznych na świecie. Na padaczkę cierpi 50 mln ludzi. Zachorowania notuje się najczęściej u dzieci poniżej 3-ego roku życia oraz u osób po 65 roku życia.
Wystąpienie napadów padaczkowych jest wynikiem procesu czynnościowej i anatomicznej przekształcenia (transformacji) mózgu zwanego epileptogenezą. Proces ten w ujęciu fizjologicznym prowadzi do przewlekłej choroby mózgu objawiającej się spontanicznymi, nawracającymi napadami padaczkowymi wynikającymi z nieprawidłowej czynności bioelektrycznej grupy neuronów w mózgu (obserwowanej podczas zapisu elektroencefalografii-EEG)
Farmakologiczna kontrola napadów padaczkowych stanowi obecnie standard w leczeniu padaczki. Dostępne leki przeciwdrgawkowe nie mają jednak udowodnionych właściwości przeciwpadaczkowych, co oznacza, że nie wpływają na dynamiczny proces epileptogenezy i przekształceń neuronalnych prowadzących do pojawienia się spontanicznych napadów padaczkowych (14). Farmakologiczne leczenie padaczki ma więc głównie charakter objawowy. To działanie ma na celu zapobieganie wystąpieniu wtórnych zaburzeń metabolicznych, strukturalnych, funkcjonalnych i w rezultacie postępującemu uszkodzeniu mózgu (1, 13). Około 20-30% chorujących na padaczkę cierpi na tzw. padaczkę lekooporną charakteryzującą się brakiem satysfakcjonującej i trwałej kontroli napadów pomimo zastosowania odpowiedniego schematu leczenia przeciwpadaczkowego w monoterapii lub politerapii w ciągu określonego czasu leczenia (3, 12). Pomimo postępu farmakoterapii padaczki szczególnie w ostatnim dwudziestoleciu i wprowadzenia na rynek nowych leków przeciwdrgawkowych cechujących się lepszą tolerancją i bezpieczeństwem, odsetek chorych na padaczkę lekooporna nie zmienił się (16). Do leczenia padaczki lekoopornej proponowane są inne metody leczenia: (a) leczenie chirurgiczne padaczki, (b) elektrostymulacja (np. stymulacja nerwu błędnego -VNS lub głęboka stymulacja mózgu-DBS); (c) dieta ketogenna.
Dieta ketogenna (KD) jest uznaną procedurą medyczną, niefarmakologiczną metodą leczenia padaczki. stosowaną powszechnie w specjalistycznych ośrodkach leczenia padaczki lekoopornej na całym świecie. Międzynarodowa Liga przeciwpadaczkowa (ILAE) rekomenduje KD jako skuteczną i bezpieczną terapię w padaczce lekoopornej (www.ilae.org; www.ilae.org/patient-care/ketogenic-diet-therapies/helpful-links).
Ketogenne posiłki są normokaloryczne (zapewniają optymalną ilość kalorii dla prawidłowego rozwoju), wysokotłuszczowe („klasyczna dieta ketogenna 4:1” oznacza 4 części wagowe tłuszczu na 1 część wagową białka i węglowodanów łącznie w każdym posiłku - CKD z ang. Classic Ketogenic Diet), normo-białkowe (produkty białkowe KD są optymalnie dostosowane do potrzeb dziecka), nisko-węglowodanowe (ładunek węglowodanów w każdym ketogennym posiłku jest ściśle limitowany.
Przewlekła zmiana w proporcji białek i węglowodanów do tłuszczów w codziennej diecie wprowadza organizm w odmienny stan metaboliczny, tzw. stan ketozy metabolicznej. KD naśladuje stan ketozy metabolicznej; naturalnego, ewolucyjnego mechanizmu adaptacyjnego organizmu do okresów głodu/braku pożywienia. W trakcie głodzenia, zapotrzebowanie energetyczne organizmu zaspokajane jest bowiem przez spalanie zapasów z tkanki tłuszczowej (lipolizę i β-oksydację kwasów tłuszczowych w mitochondriach). W warunkach dostępności węglowodanów w posiłkach, energia dla funkcjonowania komórek, tkanek i narządów pochodzi ze spalania glukozy (uzyskiwanie energii przez glikolizę), lipoliza jest minimalna, ketony nie są wykorzystywane jako źródło energii.
Na stan ketozy metabolicznej składają się (a) podwyższony poziom kwasów tłuszczowych w surowicy krwi; (b) podwyższony poziom wielonienasyconych kwasów tłuszczowych (PUFA z ang. Polyunsaturated fatty acids) w płynie mózgowo- rdzeniowym i mózgu; (c) wzrost stężenia ciał ketonowych (ketoza): acetonu (AC), aceto-octanu (ACA) i β-hydroksymaślanu (BHB)w płynach ustrojowych i tkankach; ketony stają się znaczącym/głównym źródłem uzyskiwania energii dla funkcjonowania mózgu i innych tkanek; (d) spadek stężenia glukozy we krwi i tkankach (zmniejszenie dostępności glukozy dla przemian metabolicznych).
Powstaje stan skompensowanej kwasicy metabolicznej (ketony są słabymi kwasami), zmianie ulega równowaga hormonalna, obrót neurotransmiterów, ekspresja wielu genów (efekt epigenetyczny) jako wynik adaptacji w wielu narządach organizmu (19).
Historia diety ketogennej. Przez tysiąclecia napady padaczkowe budziły strach u obserwatorów. Padaczka była nazywana „Świętą Chorobą”, „Chorobą Świętego Walentego” a przyczyna napadów padaczkowych była upatrywana w nawiedzeniu przez demony, zatruciu przez toksyny, „złą krew” i.t.p.
Hipokrates uważał że organizm chorego na padaczkę jest zatruty i wymaga oczyszczenia przez stosowanie diety. Natomiast Galen zalecał głodówkę i wywoływanie biegunek w celu „odzyskania równowagi”. Żyjący w XIII wieku paryski lekarz Arnold de Villanova twierdził, że dieta jest najważniejszym elementem leczenia padaczki (18). W 1911 roku paryscy lekarze Guelpa i Marie leczyli przy pomocy głodówki grupę 20 chorych i zaobserwowali znaczną poprawę u wielu z nich. Efekt ten widoczny był zwłaszcza u dzieci. Szczególnie interesujące było spostrzeżenie, że w przeciwieństwie do stosowanego wówczas w leczeniu padaczki bromku potasu, głodówka nie zaburzała sprawności umysłowej pacjentów (5). Kilka lat później, w roku 1922, osteopata, Dr Hugh Conklin opublikował doniesienie naukowe, w którym opisał eksperyment stosowania 20-dniowej głodówki u pacjentów z padaczką (nazywał ten eksperyment „dietą wodną”) (2).
W związku z tym, że głodzenie przez dłuższy czas nie jest możliwe, w roku 1921 Wilder zaproponował dietę, która naśladowała zmiany fizjologiczne obserwowane podczas głodzenia (wywoływała ketozę) (21). Zaproponowana przez Wildera KD, z niewielkimi modyfikacjami, stosowana jest do dzisiaj pod nazwą „klasyczna dieta ketogenna 4:1; CKD 4:1”. W latach 50-tych XX wieku opracowano dietę prowadzącą do większej ketozy, mniej restrykcyjnie ograniczając źródła białka i węglowodanów w codziennych posiłkach, opartą na średnio-łańcuchowych kwasach tłuszczowych (MCT z ang.Medium Chain Triglycerides) równie skuteczną w hamowaniu napadów padaczkowych jak klasyczna dieta ketogenna (8). W ostatnich 20 latach na popularności zyskują bardziej liberalne odmiany diet ketogennych: „Modyfikowana Dieta Atkinsa” (MAD z ang. Modified Atkins Diet) i „Dieta z Niskim Indeksem Glikemicznym” (LGIT z ang. Low Glycemic Index Treatment). Wykazano wysoką skuteczność i bezpieczeństwo ketozy metabolicznej w terapii padaczki lekoopornej u dzieci i dorosłych (10). Pomimo że ketoza metaboliczna jest stosowana w leczeniu padaczki od ponad 100 lat, rozwój farmakoterapii padaczki w lat 50-tych dwudziestego stulecia, pojawienie się wielu leków przeciwdrgawkowych o nowych mechanizmach działania, dających nadzieję na przełamanie zjawiska lekooporności padaczki spowodowało, że leczenie dietetyczne zostało zmarginalizowane i zaszeregowane wtórnie jako „terapia alternatywna” do leków przeciwdrgawkowych. W ostatnim czasie, dzięki postępom w badaniach naukowych z zakresu metabolizmu, nastąpił renesans” tej formy terapii. Do popularyzacji KD przyczyniła się dodatkowo udowodniona skuteczność różnych form ketozy metabolicznej w leczeniu lekoopornych typów padaczki, a szczególnie lekoopornych dziecięcych zespołów padaczkowych takich jak: Zespół Westa, Zespół Lennox-Gastaut, Zespół Dravet, Zespół Doose, Zespół Landau-Kleffner, padaczka związana ze stwardnieniem guzowatym (TSC) oraz Zespołem Retta. Do popularyzacji terapii metabolicznej przyczyniły się także doniesienia o jej właściwościach neuroprotekcyjnych (działanie ochronne na neurony), które mogą mieć zastosowanie do leczenia lub modyfikacji przebiegu chorób z neurodegeneracją np. udar, choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne (ALS), jaskra. Od kilku lat, ketozę metaboliczną stosuje się także jako terapię wspomagającą w leczeniu nieoperacyjnych nowotworów mózgu (17).
KD inicjująca stan ketozy metabolicznej organizmu jest ścisłą terapią medyczną. Zasady tej terapii opierają się w dużym stopniu na wytycznych opracowanych przez międzynarodowy zespół ekspertów wywodzących się z renomowanych ośrodków epileptologicznych (doświadczonych w leczeniu padaczki lekoopornej), pod kierunkiem prof. Erica Kossoffa. Wytyczne są oparte na dowodach naukowych potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo KD u dzieci i dorosłych, w tym badaniach klinicznych z grupą kontrolną i randomizacją (11).
Kwalifikacja. Zastosowanie DK rozważa się u dziecka z padaczką u którego pomimo zastosowania co najmniej dwóch leków przeciwdrgawkowych, (odpowiednio dobranych do rodzaju napadów, w odpowiednich dawkach), nie uzyskano całkowitej kontroli napadów/ustąpienia napadów padaczkowych w czasie 12 miesięcy leczenia farmakologicznego, lub kontrola napadów została osiągnięta kosztem istotnych/nie akceptowanych objawów niepożądanych. Wiek, rodzaj napadów, ilość stosowanych wcześniej leków nie jest skorelowana w istotny sposób ze skutecznością KD, ale diagnoza typu padaczki, dokładna charakterystyka pacjenta, świadomość możliwych działań niepożądanych ma bardzo duży wpływ na decyzję wyboru ketozy metabolicznej jako metody leczenia. Ważne są też realistycznie postawione cele leczenia KD i świadoma postawa rodziny, na której spoczywać będzie znaczna część ciężaru prowadzenia terapii KD.
Z wieloletniego doświadczenia leczenia metabolicznego padaczki wiadomo, że najlepszymi kandydatami do KD (najlepsza kontrola napadów i tolerancja KD) są dzieci z drgawkami uogólnionymi w przebiegu zespołów padaczkowych takich jak: GLUT-1 (niedobór transportera glukozy typu 1), PDHD (deficyt dehydrogenazy pirogronianu), zespół Westa, MAE (padaczka miokloniczno-astatyczna), TSC (padaczka w stwardnieniu guzowatym), zespół Landau-Kleffner, zespół Dravet, zespół Lennox-Gastaut, choroby mitochondrialne. Nie wyklucza to sukcesu zastosowania KD w padaczce z napadami ogniskowymi.
Wprowadzenie w stan ketozy metabolicznej jest bezwzględnie przeciwskazane we wrodzonych defektach metabolicznych przebiegających z zaburzeniami transportu i przemian tłuszczów: pierwotny deficyt karnityny, deficyt transferazy karnitynopalmitynowej, deficyt translokazy karnityny, defekty β-oksydacji kwasów tłuszczowych. KD u tych pacjentów może wiązać się z pogorszeniem stanu zdrowia. Należy wykluczyć też deficyt karboksylazy pirogronianianu, kwasice organiczne, porfirie, cukrzycę, rodzinne hyperlipidemie oraz kamicę dróg moczowych. W schorzeniach tych wprowadzeni stanu ketozy metabolicznej może wiązać się z większym odsetkiem działań niepożądanych, gorszą tolerancją KD. Celem wykluczenia przeciwskazań do KD i schorzeń, które mogły być źródłem powikłań terapii, przed wprowadzeniem leczenia dietetycznego bezwzględnie konieczne jest wykonanie panelu badań przesiewowych według szczegółowego planu.
Wprowadzenie leczenia poprzedzone jest szkoleniem w zakresie zasad terapii. Dietetyk prowadzący szkolenie potwierdza nabycie przez opiekunów pacjenta/pacjenta zakresu wiedzy i umiejętności w prowadzeniu KD. Oboje Rodzice/Opiekunowie określają spodziewany efekt przeciwdrgawkowy KD po 3 miesiącach leczenia, sygnują kontrakt świadomej zgody na terapię KD przez 3 miesiące wprowadzające w terapię KD. Zespół terapeutów KD złożony z dietetyka i lekarza neurologa wspólnie ustala parametry diety (rodzaj diety ketogennej, stosunek ketogeniczny diety, kaloryczność, dobowe zapotrzebowanie na białko węglowodany i tłuszcze, dobowy rozkład posiłków, zapotrzebowanie na płyny, suplementy) indywidualnie dla każdego pacjenta, w zależności od stanu metabolicznego ustalonego podczas wstępnej wizyty kwalifikującej, towarzyszących obciążeń, zwyczajów żywieniowych, trybu życia, upodobań i.t.p. Wszystkie dotychczas przyjmowane leki oraz suplementy kontrolowane są pod kątem zawartości węglowodanów i w zależności od potrzeb zamieniane na formuły bez węglowodanów. Obecnie na rynku dostępne są produkty specjalnego przeznaczenia żywieniowego do stosowania w dietach ketogennych, szczególnie pomocne w terapii niemowląt lub pacjentów żywionych przez endoskopową przezskórną gastrostomię.
Opiekunowie i pacjenci otrzymują intensywne szkolenie dotyczące zasad diety, rozpoznawania i zapobiegania ewentualnym powikłaniom; wraz z dietetykiem uczą się komponować codzienny jadłospis. W zależności od rodzaju diety oraz stanu pacjenta leczenie wprowadzane jest podczas hospitalizacji lub ambulatoryjnie; ze stopniowym (w ciągu kilku tygodni) zwiększaniem stosunku ketogeniczneg lub „klasycznie”, (z 24-72 godzinnym głodzeniem i zwiększaniem proporcji ketogenicznej w ciagu 3 dni); wprowadzana jest suplementacja. W okresie wprowadzania diety pacjenci są ściśle monitorowani. Kilka razy dziennie oznaczany jest poziom ketonów w moczu, a w razie potrzeby także w surowicy krwi, prowadzony jest dziennik zdarzeń. Po miesiącu leczenia oceniana jest odpowiedź metaboliczna na dietę. Oznaczany jest panel badań biochemicznych oraz procentowo redukcja ilości napadów. Parametry diety są dostosowywane do odpowiedzi na terapię.
Po 3 miesiącach następuje ocena efektów diety. Ponieważ ponad 90% dzieci odpowiada na ketozę metaboliczną po 3 miesiącach, zwykle po takim czasie oceniamy skuteczność terapii, rozważamy wskazania do kontynuacji leczenia, stopniowej redukcji dawek leków przeciwdrgawkowych lub do rezygnacji z terapii.
W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie (rozumianej jako ponad 50% redukcja ilości napadów padaczkowych), terapia prowadzona jest przez 1-2 lata. Wizyty kontrolne, zwykle ambulatoryjne, planowane są co 3-6 miesięcy w celu ścisłego monitorowania efektów diety oraz identyfikacji możliwych działań niepożądanych. Po tym czasie następuje około 3-6 miesięczny okres stopniowej redukcji proporcji ketogenicznej; zakończenie leczenia. Pozytywne efekty terapeutyczne ketozy metabolicznej utrzymują się u około 80% pacjentów pomimo powrotu do zwykłej diety (6).
Możliwe działania niepożądane KD. Objawy niepożądane u znacznej większości pacjentów na KD są łagodne lub nie występują; nie prowadzą zwykle do rezygnacji z terapii. Ogólnie, tolerancja diety jest trudniejsza u młodszych pacjentów, z upośledzonym rozwojem psychomotorycznym, z padaczką leczoną wcześniej wieloma lekami przeciwdrgawkowymi. Większość wczesnych objawów ubocznych jest przejściowa. Najczęściej obserwuje się objawy z przewodu pokarmowego: zaparcia, wymioty, bóle brzucha, uczucie głodu. Rzadziej obserwowane są wczesne objawy nieporządane: osłabienie, senność, hipercholesterolemia, kwasica metaboliczna. Przy wieloletnim stanie ketozy metabolicznej należy aktywnie zapobiegać niedoborom witamin, minerałów i pierwiastków śladowych, zaburzeniom mineralizacji kości, zaburzeniom wzrastania. Ścisłe monitorowanie terapii pozwala zapobiegać objawom niepożądanym zanim się pojawią (4). Dla przykładu: w przypadku zagrożenia kamicą układu moczowego stosuje się cytryniany; hipercholesterolemie łagodzi się zmianami w kompozycji tłuszczów zwiększając zawartość w diecie/suplementując PUFA i MCT/LCT oraz obniżając stosunek ketogeniczny. Codzienna suplementacja witamin i minerałów zapobiega ich niedoborom. Sztywne reguły i ograniczenia dietetyczne zmuszające do zmiany dotychczasowych przyzwyczajeń, stylu życia stanowią utrudnienie w zastosowaniu klasycznej diety ketogennej w leczenia dorosłych i nastolatków. Dla tych pacjentów skuteczną opcją mogą być mniej restrykcyjne odmiany KD.
Wczesne objawy niepożądane DK
Późne lub długotrwałe objawy niepożądane DK
Kliniczne efekty KD. W badaniach obserwacyjnych (głównie retrospektywnych), skuteczność diety mierzona była procentową redukcją napadów w stosunku do stanu wyjściowego (przed KD). Po 6 miesiącach KD średnio u 25-35% pacjentów rejestrowano ponad 90% redukcję liczby napadów, a u 40-70% pacjentów ponad 50% redukcję (4). Podobne wyniki uzyskano w badaniach prospektywnych (20). W ostatnich 20 latach doniesienia o skuteczności diety opisują ponad 50% redukcji napadów u połowy pacjentów wprowadzanych w stan ketozy metabolicznej, a jedna trzecia z nich doświadcza ponad 90% redukcji liczby napadów (7). W 2008 roku ukazały się wyniki pierwszych randomizowanych badań z grupą kontrolna dotyczących efektów klinicznych klasycznej KD, (a rok póżniej także diety MCT). Badania te porównywały efekt klasycznej KD prowadzonej przez 3 miesiące u dzieci z padaczką lekooporną, z grupą kontrolną, którą stanowiły dzieci które kontynuowały farmakoterapię, bez modyfikacji dietetycznych. Trzydzieści osiem procent dzieci z grupy badanej miało ponad 50% redukcję liczby napadów w porównaniu do 6% z grupy kontrolnej, oraz 7% dzieci na DK miało ponad 90% redukcję liczby napadów po 3 miesiacach CKD w porównaniu do żadnego dziecka z grupy kontrolnej (15). Badania nad efektywnością diety MAD oraz LGIT dowodzą ich porównywalnej skuteczności (9). Co więcej, z danych retrospektywnych wiemy, że u około 65% dzieci leczonych DK udaje się częściowo lub całkowicie odstawić leczenie farmakologiczne co pozwala poprawić ich funkcjonowanie i rozwój (6).
W 2014r. w Klinice Neurologii USD w Lublinie utworzony został zespół składający się z lekarzy neurologów, dietetyka psychologa oraz zespołu pielęgniarek neurologicznych. Terapeuci zespołu wspólnie prowadzili terapię KD wg standardów światowych. Terapia KD w padaczce lekoopornej, decyzją Ministerstwa Zdrowia z 2021r zyskała status terapii gwarantowanej i refundowanej przez NFZ.
W 2023r, decyzją JM Rektora Uniwersytetu Medycznego w Lublinie ośrodek terapii padaczki lekoopornej w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym w Lublinie został zlikwidowany. Terapia aktywnych pacjentów została przeniesiona do innych aktywnych ośrodków w Polsce. Pamiętajmy o ogromnych kosztach społecznych, ludzkich i finansowych związanych z leczeniem niepełnosprawności wynikającej ze skutków nieskutecznie leczonej padaczki.
PIŚMIENNICTWO